№78. Важнейшие события в онкологии в 2018 году

Данный обзор посвящён наиболее интересным событиям в фундаментальной
онкологии за 2018 год. Отмечены достижения в области иммуноонкологии. Представлены сведения о новых аспектах патогенеза опухолевого роста. Обсуждаются
перспективные подходы к разработке инновационных способов лечения рака.

Ключевые слова: фундаментальная онкология, иммуноонкология, абскопальный ответ, системное воспаление, аргинин, манноза, жидкостная биопсия.

Нобелевская премия уже на протяжении более чем ста лет является признанием высочайшего социального и научного значения, сделанного ученым, открытия. В 2018 году премия была получена учеными, выявившими фундаментальные опухолевые механизмы, блокирующие реализацию противоопухолевого эффекта иммунной системы. Данная статья посвящена истории этого великого открытия, его роли для клинической онкологии, а также принципиальным вопросам, которые еще предстоит решить.

Ключевые слова: рак, противоопухолевое лечение, иммунотерапия, ингибиторы контрольных точек.

В статье содержится краткий обзор истории развития и современных достиже-
ний в области искусственного интеллекта, а также возможностей его применения
в сфере профилактики, диагностики и лечения онкологических заболеваний.
Обсуждается прогресс в области машинного обучения, связанный с разработкой
технологии глубоких обучения нейронных сетей. Рассматриваются достижения
в области автоматического распознавания медицинских изображений с исполь-
зованием глубокого обучения, включая цифровые микрофотографии и рентге-
нограммы. Обсуждаются возможности применения искусственного интеллекта
к формированию групп повышенного риска для скрининговых программ. Рас-
сматриваются проблемы внедрения искусственного интеллекта в практическую
онкологию, связанные с необходимостью проведения тщательных клинических
испытаний медицинских технологий с применением искусственного интеллекта
и потребностью в больших объемах качественных данных для глубокого об-
учения нейронных сетей.

Ключевые слова: искусственный интеллект, машинное обучение, нейронные сети, автоматическое распознавание, медицинские изображения, онкологические заболевания.

Под молекулярно-ориентированной терапией рака понимается применение
противоопухолевых препаратов, созданных для взаимодействия с заранее уста-
новленными молекулярными мишенями, имеющими важное (ключевое) значе-
ние для возникновения и развития опухоли. В соответствии с этой стратегией
препарат назначается больному с определенной опухолью, в которой имеется
соответствующая мишень. Прецизионная терапия основывается на результатах
секвенирования ДНК опухоли конкретного больного. В результате определяется
спектр молекулярных мишеней в этой опухоли, в соответствии с которым под-
бирается препарат независимо от типа опухоли (опухоль неспецифическая
терапия, tumor-type agnostic therapy). Проанализировано современное состояние
молекулярно-ориентированной и прецизионной терапии, рассмотрены пер-
спективы их использования для повышения эффективности лечения в рутинной
клинической практике.

Ключевые слова: рак, молекулярно-ориентированные препараты, прецизионная терапия, секвенирование ДНК, опухоль-ассоциированные мутации, опухоль-неспецифическая терапия.

В последнее десятилетие было показано, что в многостадийном процессе образования опухолей нарушение функций клеточных генов может происходить не только в результате генетических событий (точечных мутаций, делеций, амплификаций), но и в результате эпигенетических изменений, в том числе локального гиперметилирова ния ДНК. В последнее время применяются методы идентификации гиперметилированных районов ДНК, основанные на дифференциальном статусе метилирования CpG-островков в нормальных и опухолевых клетках.
Цель исследования. Изучить метилирование группы опухоль-ассоциированных генов (RASSF1A, RHOA, GPX1,
DAG1 и USP4) в различных иммунологических подтипах рака молочной железы, оценить их связь с клиническим течением разных подтипов этого заболевания.
Методы. Анализ метилирования проводили в группах из 174 парных образцов опухоли и прилежащей гистологически неизмененной ткани больных РМЖ и 20 образцов ткани молочной железы здоровых женщин. Использовались два независимых метода: метилспецифичная ПЦР (RASSF1A) и метилчувствительный рестрикционный
анализ (RHOA, GPX1, DAG1 и USP4).
Результаты. Показана статистически значимая высокая частота метилирования генов RASSF1A, GPX1 и DAG1 в опухолевой по сравнению с таковой в гистологически нормальной ткани (р<0,00001, р=0,0327 и р=0,0374, соответственно). Интересным является тот факт, что в группе больных без метилирования генов RASSF1A 5- и 10-летняя выживаемость составила 93,5% и 85,5%, соответственно, а с метилированием – снижалась до 80,3% и 65,3% (р=0,007), соответственно.
Заключение. Метилирование генов RASSF1A, GPX1, DAG1 играет важную роль в патогенезе люминального РМЖ, изменяя функциональную активность этих генов. Метилирование генов RASSF1A ассоциируется с неблагоприятным клиническим исходом РМЖ. Эпигенетические изменения указанных генов в комбинации или отдельно каждого из них можно включать в систему биомаркеров, которые могли бы помочь в диагностике, прогнозе заболевания,
и особенно для разработки индивидуальной тактики лечения РМЖ.

Ключевые слова: люминальный и нелюминальный рак молочной железы, метилирование генов, промоторная область, CpG-островок.

Одним из главных событий за последние 20 лет в лечении НМРЛ – открытие у части пациентов активирующих мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) достоверно улучшили как частоту объективного ответа, время до прогрессирования, так общую выживаемость.
При применении ИТК EGFR 1-го и 2-го поколений (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб) у больных НМРЛ, ассоциированным с мутациями EGFR, через 8–12 месяцев развивается резистентность к терапии ИТК EGFR. Среди большого числа выявленных молекулярных нарушений, определяющих потерю чувствительности опухоли к терапии, наиболее частым является появление мутации Т790М EGFR. Первым таргетным препаратом, который был одобрен для
клинического применения у больных НМРЛ, ранее получавших ИТК EGFR, стал осимертиниб – необратимый ингибитор тирозинкиназы EGFR третьего поколения, который связывается с цистеином в 797 позиции тирозинкиназы EGFR. Одним из ключевых аспектов является то, что лечение EGFR+ НМРЛ во второй линии могут получить только 73–77% больных, т.к. часть больных может погибнуть от прогрессирования процесса на фоне первой линии терапии
ИТК 1-го или 2-го поколения или по объективному статусу не подходить под критерии назначения осимертиниба. В обзоре также будут представлены клинические случаи применения осимертиниба, как в первой, так и во второй линии лекарственной лечения у EGFR+ НМРЛ.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, рецептор эпидермального фактора роста, таргетная терапия, осимертиниб.

В статье приведено описание интеллектуальной автоматизированной системы диагностики (ИАСД) рака легкого Doctor AIzimov, которая обладает признаками различных типов инноваций (продуктовой, процессной, маркетинговой, организационной). Этот факт необходимо учитывать на этапе внедрения системы. Предлагается схема внедрения системы в практику на основе сетевой платформы, которая направлена на улучшение качества медицинской помощи, ориентирована на удовлетворение потребностей пациента и не противоречит общему устоявшемуся дизайну диагностического процесса. Данная схема является одновременно причиной и следствием постоянного усовершенствования деятельности отделения лучевой диагностики

Ключевые слова: система диагностики, рак легких, Doctor AIzimov, качество медицинской помощи, пациент, лучевая диагностика.

Меланома является наиболее злокачественным и агрессивным новообразованием кожи. Стволовые клетки опухоли (СКО) могут являться одной из причин низкой чувствительности меланомы кожи к химиотерапии, короткого терапевтического эффекта и развития резистентности к таргетной терапии, а также отсутствия эффекта от имму-
нотерапии ингибиторами контрольных точек иммунитета. Большое значение придаётся роли СКО в рецидивировании заболевания. СКО так же подвержена различным мутациям, однако часто в ней не определяются драйверные мутации, характерные для меланомы (BRAF, MEK, RAS и др.), данный феномен требует поиска новых мишеней для таргетной терапии, одной из которых может стать киназа Anaplastic lymphoma kinase (ALK).
Цель исследования: определить влияние экспрессии маркеров стволовых клеток (АВСВ5 и CD133) и тирозинкиназы АLK в первичной опухоли на выживаемость пациентов с меланомой кожи I-II стадий.
Материал и методы: в работе использованы материалы 48 больных первичной меланомой кожи, выполнена оценка морфологических параметров (толщина опухоли по Бреслоу, уровень инвазии по Кларку, наличие изъязвления, степень выраженности лимфоцитарной иммунной инфильтрации, митотический индекс). Экспрессия маркеров СКО (ABCB5, СD 133), киназы Anaplastic lymphoma kinase определена иммуногистохимическим методом. Статистическую значимость влияние исследованных параметров на общую (ОВ) и безрецидивную (БРВ) 2-летнюю выживаемость оценивали путём вычисления коэффициента корреляции методом рангов (метод Спирмена).
Результаты: маркеры стволовых клеток были обнаружены у 25 (52%) из 48 больных с первичной меланомой кожи. ABCB5 экспрессировался у 20 (54%) пациентов, CD133 – у 17 (46%). Коэкспрессия обоих маркеров наблюдалась у 12 пациентов (32%). 2-х летняя ОВ в группе с экспрессией маркеров СКО (первой группе) составила 76%,
тогда как в группе без экспрессии маркеров OВ (второй группе) составила 91,31%. Показатели БРВ также различались между двумя группами: в первой группе БРВ составила 80%, во второй – 91,31%. У 80% пациентов первой группы с метастазами и рецидивами был обнаружен маркёр CD133. Выявлена сильная корреляционная связь между увеличением процентного содержания клеток, экспрессирующих CD133, и увеличением уровня инвазии по Кларку. (P=0,879±0,107). Выявлена сильная корреляционная связь между увеличением количества клеток в (%), экс-
прессирующих ABCB5, и увеличением толщина опухоли по Бреслоу (P=0,943±0,088). Экспрессия киназы ALK была обнаружена у 28% пациентов с выявленными маркёрами СКО, статистически значимой связи между прогнозом и наличием ALK обнаружено не было.
Выводы: ABCB5 и CD133+ являются перспективными маркёрами стволовых клеток опухоли в прогнозировании течения первичной меланомы кожи. Связь АВСВ5 и CD133 с рядом морфологических параметров показывает важность их изучения для понимания фундаментальных механизмов канцерогенеза меланомы. Ингибирование ABCB5 и CD133+, а также ALK в перспективе могут служить мишенями для таргетной терапии меланомы.

Ключевые слова: стволовая клетка опухоли, ABCB5, CD133, ALK, лимфоидная инфильтрация, 2-летняя выживаемость.

В данной статье представлен обзор литературы, посвященный шванноме заднего средостения. Изложены мор фологические особенности, диагностика и принципы лечения шванномы заднего средостения. Приведено редкое клиническое наблюдение – шванномы заднего средостения с распространением в забрюшинное пространство через треугольник Бохдалека диафрагмы. Трудность диагностики шванномы обусловлена, прежде всего, анатомическими особенностями забрюшинного пространства, обширность и эластичность которого позволяет опухоли длительное время не проявлять себя клинически, и к моменту выявления опухоль может достигать значительных размеров. Правильное распознавание распространения новообразования из плевральной полости заднего средостения в забрюшинное пространство через треугольник Бохдалека диафрагмы позволило определить оптимальный хирургический доступ и радикально удалить гигантскую шванному единым блоком.

Ключевые слова: заднее средостение, шваннома, опухоль оболочек периферических нервов, забрюшинное пространств, треугольник Бохдалека.